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龍圖騰網恭喜杭州諾澳生物醫藥科技有限公司;江蘇諾泰澳賽諾生物制藥股份有限公司申請的專利大片段SPPS-LPPS混合法合成Cagrilintide的方法獲國家發明授權專利權，本發明授權專利權由國家知識產權局授予，授權公告號為：CN119350469B 。

龍圖騰網通過國家知識產權局官網在2025-05-23發布的發明授權授權公告中獲悉：該發明授權的專利申請號/專利號為：202411904211.8，技術領域涉及：C07K14/575；該發明授權大片段SPPS-LPPS混合法合成Cagrilintide的方法是由汪子玉;邱蘇鵬;劉浩;余洋;季強;童梓權設計研發完成，并于2024-12-23向國家知識產權局提交的專利申請。

本大片段SPPS-LPPS混合法合成Cagrilintide的方法在說明書摘要公布了：本發明提供了大片段SPPS?LPPS混合法合成Cagrilintide的方法，包括將Cagrilintide切割成四個多肽片段：序列1?14為片段I，序列15?26為片段II，序列27?35為片段III，序列36?39為片段IV；通過SPPS逐一偶聯對應序列位置的保護氨基酸單體合成全保護片段I，片段II與片段III，通過固相或液相合成片段IV；片段之間通過LPPS方法，重復縮合脫Fmoc反應得到全保護的Cagrilintide。本發明合成Cagrilintide總產率在45%左右，純度大于99.0%，單一雜質小于0.1%，工藝簡單，大幅提高生產效率，更適合工業化生產，具有廣泛的應用前景。

本發明授權大片段SPPS-LPPS混合法合成Cagrilintide的方法在權利要求書中公布了：1.大片段SPPS-LPPS混合法合成Cagrilintide的方法，其特征在于，所述方法包括將Cagrilintide切割成四個多肽片段：序列1-14為片段I，序列15-26為片段II，序列27-35為片段III，序列36-39為片段IV；通過固相合成方法逐一偶聯對應序列位置的保護氨基酸單體合成全保護片段I，片段II與片段III，通過固相合成方法或液相合成方法合成氮端裸露的片段IV；最后多肽片段之間在液相中通過重復縮合脫Fmoc反應得到全保護的Cagrilintide；所述方法的步驟為：步驟一）全保護片段I，片段II，片段III與片段IV的合成：1）全保護片段I的合成:向裝有2-ChlorotritylChloride樹脂的固相反應器中加入二氯甲烷溶脹，抽干溶劑加入Fmoc-Leu-OH和DIPEA的干燥二氯甲烷溶液，向樹脂上連接第一個氨基酸，加入DCMMeOHDIPEA封閉樹脂上未反應或難反應的氯代位點；用溶劑洗滌干凈樹脂，加入脫保護試劑，脫去Fmoc保護基，加入活化后的Fmoc-ArgPbf-OHHOBtDIC混合液進行第二個氨基酸單體的偶聯反應，茚檢結果呈陰性后，抽干，洗滌完成偶聯反應；重復上述步驟，按照如下序列進行片段I的固相合成反應：Fmoc-GlnTrt-OH，Fmoc-ThrtBu-OH，Fmoc-Ala-OH，Fmoc-CysTrt-OH，Fmoc-ThrtBu-OH，Fmoc-Ala-OH，Fmoc-Thrt-Bu-OH，Fmoc-AsnTrt-OH，Fmoc-CysTrt-OH，Fmoc-LysBoc-OH，Fmoc-Glu-OtBu，20-tBu-20-oxoicosanoicacid；偶聯結束后用二氯甲烷洗滌樹脂，甲醇洗滌樹脂；室溫真空干燥；氟化醇溶液或1%-5%TFA二氯甲烷溶液條件下裂解得到全保護的片段I；2）全保護片段II的合成：按照上述片段I的合成方法依次向2-ChlorotritylChloride樹脂上連接如下氨基酸單體Fmoc-Gly-OH，Fmoc-Phe-OH，Fmoc-AsnTrt-OH，Fmoc-AsnTrt-OH，Fmoc-SertBu-OH，Fmoc-SertBu-OH，Fmoc-HisTrt-OH，Fmoc-ArgPbf-OH，Fmoc-Leu-OH，Fmoc-Phe-OH，Fmoc-GluOtBu-OH，Fmoc-Ala-OH；偶聯結束后用二氯甲烷洗滌樹脂，甲醇洗滌樹脂；室溫真空干燥；氟化醇溶液或1%-5%TFA二氯甲烷溶液條件下裂解得到全保護的片段II；3）全保護片段III的合成：按照上述片段I的合成方法依次向2-ChlorotritylChloride樹脂上連接如下氨基酸單體Fmoc-Gly-OH，Fmoc-Val-OH，Fmoc-AsnTrt-OH，Fmoc-ThrtBu-OH，Fmoc-Pro-Pro-OH，Fmoc-Leu-OH，Fmoc-Ile-OH，Fmoc-Pro-OH；偶聯結束后用二氯甲烷洗滌樹脂，甲醇洗滌樹脂；室溫真空干燥；氟化醇溶液或1%-5%TFA二氯甲烷溶液條件下裂解得到全保護的片段III；4）氮端裸露的片段IV的固相合成：Sieber樹脂加入二氯甲烷溶脹后，抽干溶劑，加入脫保護試劑，脫除Fmoc保護基，抽干，洗滌，茚檢結果呈陽性；加入活化后的Fmoc-Pro-OHHOBtDIC混合液進行第一個氨基酸單體的偶聯反應，茚檢結果呈陰性后，抽干，洗滌完成偶聯反應；重復上述步驟，按照如下序列進行片段IV的固相合成反應：Fmoc-ThrtBu-OH，Fmoc-AsnTrt-OH，Fmoc-SertBu-OH；偶聯結束后加入脫保護試劑脫除Fmoc，用二氯甲烷洗滌樹脂，甲醇洗滌樹脂；室溫真空干燥；氟化醇溶液或1%-5%TFA二氯甲烷溶液條件下裂解得到氮端裸露的片段IV；或者，4-1）氮端裸露的IV的液相合成：將Fmoc-ThrtBu-OHHOBt用二氯甲烷溶解，降溫到15℃以下，加入DCC活化，加入H-Pro-NH2，偶聯完成后，過濾除去DCU，有機相用碳酸氫鈉水溶液洗滌，分液，干燥，減壓濃縮，加入脫保護試劑脫除Fmoc，反應完后減壓濃縮，正庚烷打漿兩次；重復上述偶聯和脫保護步驟，偶聯Fmoc-AsnTrt-OH，Fmoc-SertBu-OH兩個單體；得到Fmoc-SertBu-AsnTrt-ThrtBu-Pro-NH2后用正相硅膠柱，在二氯甲烷甲醇體系下柱層析純化，得到Fmoc-SertBu-AsnTrt-ThrtBu-Pro-NH2純品；加入脫保護試劑脫除Fmoc，減壓濃縮，之后用正庚烷打漿兩次，減壓過濾，收集濾餅，減壓干燥得到氮端裸露的片段IV；步驟二：全保護片段I，片段II，片段III與片段IV的液相偶聯：將步驟一得到的全保護片段III，HOBt或HOAt，DIPEA用DMSO溶解，降溫到15℃以下，加入HATU活化，加入步驟一得到的氮端裸露的片段IV，在20-35℃進行偶聯反應，偶聯完成后，將反應液滴加到冰水中析晶，過濾收集固體，濾餅用碳酸氫鈉水溶液打漿，過濾收集濾餅，真空干燥后，加入脫保護試劑脫除Fmoc，反應完后減壓濃縮，用異丙醚打漿兩次；重復上述的偶聯和脫保護步驟，依次偶聯步驟一得到的全保護片段II，步驟一得到的全保護片段I兩個片段，得到全保護的Cagrilintide；步驟三：一步脫去所有保護基：將步驟二所得的全保護的Cagrilintide，在裂解液條件下一步脫去所有保護基團，在醚類溶劑中沉淀，離心收集固體，用醚類溶劑洗滌固體兩次，離心收集固體，得到Cagrilintide線肽；步驟四：將步驟三得到的Cagrilintide線肽用含水的混合溶劑溶解，加入環化試劑形成二硫鍵，反應完成后用維生素C水溶液淬滅多余的環化試劑，得到Cagrilintide粗肽溶液；步驟五：將步驟四得到的Cagrilintide粗肽溶液用反向硅膠色譜柱，在洗脫液條件下經過純化制備得到Cagrilintide精肽；全保護片段I的結構如下：20-tBuC20-Glu-OtBu-LysBoc-CysTrt-AsnTrt-ThrtBu-Ala-ThrtBu-CysTrt-Ala-ThrtBu-GlnTrt-ArgPbf-Leu-OH；全保護片段II的結構如下：Fmoc-Ala-GluOtBu-Phe-Leu-ArgPbf-HisTrt-SertBu-SertBu-AsnTrt-AsnTrt-Phe-Gly-OH；全保護片段III的結構如下：Fmoc-Pro-Ile-Leu-Pro-Pro-ThrtBu-AsnTrt-Val-Gly-OH；氮端裸露的片段IV的結構如下：H-SertBu-AsnTrt-ThrtBu-Pro-NH2。

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