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龍圖騰網(wǎng)恭喜伊萊利利公司申請的專利大規(guī)模制備2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺半琥珀酸鹽和制備2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺乙酸鹽的方法和中間體獲國家發(fā)明授權(quán)專利權(quán)，本發(fā)明授權(quán)專利權(quán)由國家知識產(chǎn)權(quán)局授予，授權(quán)公告號為：CN114144408B 。

龍圖騰網(wǎng)通過國家知識產(chǎn)權(quán)局官網(wǎng)在2025-04-15發(fā)布的發(fā)明授權(quán)授權(quán)公告中獲悉：該發(fā)明授權(quán)的專利申請?zhí)?專利號為：202080049829.4，技術(shù)領(lǐng)域涉及：C07D401/06；該發(fā)明授權(quán)大規(guī)模制備2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺半琥珀酸鹽和制備2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺乙酸鹽的方法和中間體是由A·阿布魯布;D·A·科茨;S·A·弗蘭克;M·S·克爾;R·R·羅沙爾;R·K·維德設(shè)計(jì)研發(fā)完成，并于2020-07-06向國家知識產(chǎn)權(quán)局提交的專利申請。

本大規(guī)模制備2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺半琥珀酸鹽和制備2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺乙酸鹽的方法和中間體在說明書摘要公布了：本發(fā)明的實(shí)施方案提供了大規(guī)模制備2,4,6?三氟?N?[6?1?甲基哌啶?4?羰基?2?吡啶基]苯甲酰胺半琥珀酸鹽的方法和中間體，以及通過這些方法制備的制劑和產(chǎn)品形式。本發(fā)明的實(shí)施方案進(jìn)一步提供了拉司米地坦乙酸鹽2,4,6?三氟?N?[6?1?甲基哌啶?4?羰基?2?吡啶基]苯甲酰胺乙酸鹽和或其藥物組合物的制備，和或拉司米地坦乙酸鹽及其制劑在皮下藥物遞送中的用途。

本發(fā)明授權(quán)大規(guī)模制備2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺半琥珀酸鹽和制備2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺乙酸鹽的方法和中間體在權(quán)利要求書中公布了：1.制備下式化合物的方法: 包括以下步驟：i.在還原胺化條件下處理哌啶-4-甲酸，所述還原胺化條件包括在水中的甲醛和甲酸，隨后用HCl水溶液處理，接著蒸餾水以及加入乙腈，重復(fù)稀釋蒸餾直到通過Karl-Fischer分析水含量不超過0.2％，得到固體1-甲基哌啶-4-甲酸鹽酸鹽；ii.用氯化劑亞硫酰氯在氯苯中處理1-甲基哌啶-4-甲酸鹽酸鹽，得到1-甲基哌啶-4-甲酰氯；iii.用N,N-二乙胺在含有三乙胺的氯苯中處理1-甲基哌啶-4-甲酰氯，隨后堿洗，隨后用在異丙醇中的HCl水溶液處理，得到固體N,N-二乙基-1-甲基-哌啶-4-甲酰胺水合物鹽酸鹽；iv.在非極性溶劑甲基叔丁基醚中，用無機(jī)堿NaOH水溶液處理N,N-二乙基-1-甲基-哌啶-4-甲酰胺水合物鹽酸鹽，隨后水洗、相分離，并蒸餾有機(jī)溶劑，直至通過KarlFischer分析測得水含量不超過0.1重量％，得到N,N-二乙基-1-甲基-哌啶-4-甲酰胺；v.隨后在非極性有機(jī)溶劑甲基叔丁基醚中用6-溴-2-吡啶基鋰處理N,N-二乙基-1-甲基-哌啶-4-甲酰胺，隨后用水和合適的有機(jī)溶劑正丁醇萃取所得混合物，相分離，并重復(fù)蒸餾有機(jī)溶劑直到通過Karl-Fischer分析水含量不超過0.2重量％，得到6-溴-2-吡啶基-1-甲基-4-哌啶基甲酮；vi.用HBr水溶液處理6-溴-2-吡啶基-1-甲基-4-哌啶基甲酮，隨后用正丁醇萃取，然后重復(fù)蒸餾有機(jī)溶劑，直到通過Karl-Fischer分析水含量不超過0.3％，得到固體6-溴-2-吡啶基-1-甲基-4-哌啶基甲酮?dú)滗逅猁}；vii.在Cu2O催化劑的存在下，在80℃，用NH3在乙二醇中的溶液處理6-溴-2-吡啶基-1-甲基-4-哌啶基甲酮?dú)滗逅猁}2小時，隨后用水、飽和NaCl水溶液和20％NaOH水溶液洗滌，隨后用非極性非質(zhì)子溶劑甲基叔丁基醚提取，相分離，并用5重量％碳處理有機(jī)相；viii.過濾上述混合物，用合適的極性醇溶劑異丙醇稀釋，重復(fù)蒸餾有機(jī)溶劑直到通過Karl-Fischer分析水含量不超過0.2％，隨后用異丙醇、水和20重量％HCl處理得到的殘余物，其中得到的漿液的水濃度至少為2％，過濾得到的漿液，在40℃真空干燥16-24小時，得到固體6-氨基-2-吡啶基-1-甲基-4-哌啶基甲酮二水合物二鹽酸鹽；ix.在氯苯中用6重量重量％NaOH水溶液在54℃處理6-氨基-2-吡啶基-1-甲基-4-哌啶基甲酮二水合物二鹽酸鹽30分鐘，隨后相分離，并真空蒸餾水溶液，得到6-氨基-2-吡啶基-1-甲基-4-哌啶基甲酮；x.隨后在100℃，在氯苯中用2,4,6-三氟苯甲酰氯處理6-氨基-2-吡啶基-1-甲基-4-哌啶基甲酮4小時，隨后冷卻，加入乙腈并將所得漿液加熱至80℃1小時，隨后通過過濾收集所得固體，得到固體2,4,6-三氟-N-[6-1-甲基哌啶-4-羰基-2-吡啶基]苯甲酰胺鹽酸鹽；xi.在甲基叔丁基醚中用飽和的Na2CO3水溶液處理2,4,6-三氟-N-[6-1-甲基哌啶-4-羰基-2-吡啶基]苯甲酰胺鹽酸鹽；xii.用SiO2處理上述步驟xi的混合物，隨后過濾，用碳處理，過濾，以及蒸發(fā)，用乙醇稀釋，并蒸餾直到通過Karl-Fischer分析水含量不超過1％，得到2,4,6-三氟-N-[6-1-甲基哌啶-4-羰基-2-吡啶基]苯甲酰胺；xiii.在55℃將在乙醇中的2,4,6-三氟-N-[6-1-甲基哌啶-4-羰基-2-吡啶基]苯甲酰胺用0.5當(dāng)量琥珀酸的乙醇溶液處理，在室溫不少于3小時，隨后通過濾收集固體，得到固體2,4,6-三氟-N-[6-1-甲基哌啶-4-羰基-2-吡啶基]苯甲酰胺半琥珀酸鹽。

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